疾病简介

视神经萎缩是指任何疾病引起视网膜神经节细胞和其轴突发生病变，致使视神经变细的一种形态学改变，是视神经病损的最终结果。临床表现为视神经纤维的变性和消失，传导功能障碍，视野缺损，视力减退并丧失。一般分为原发性和继发性两类。遗传性视神经萎缩分常染色体显性遗传、隐性遗传和X连锁遗传。Leber 遗传性视神经萎缩为线粒体遗传。OPA1基因被认为是最常见的遗传性视神经病变的致病基因。

一旦视神经萎缩，要使之痊愈几乎不可能，但是其残余的神经纤维恢复或维持其功能是完全可能的。但垂体肿瘤压迫视交叉所引起的下行性视神经萎缩，绝大多数病人在手术切除垂体肿瘤后，视力可有惊人的恢复。

1.OPA1基因简介

OPA1基因定位于3q29，约1.1Mb，含31个外显子，编码一种定位于线粒体内膜的蛋白，在几种重要的细胞过程中起调节作用，包括线粒体网络稳定性、线粒体生物能量输出和线粒体嵴空间内促调亡细胞色素C氧化酶分子的隔离。该蛋白包含五个功能结构域：线粒体前导序列(外显子1和2)、N末端螺旋卷曲结构(外显子5-7)、GTPase区(外显子8-16)、中央动力区(外显子17-24)和C末端螺旋卷曲结构(外显子27-28)。OPA1基因通过选择性剪切产生8个mRNA亚型，在人体内不同部位均有表达。原位杂交和免疫组化显示该基因在视网膜表达比较丰富。

2.遗传方式

该基因突变导致常染色体显性遗传的视神经萎缩。由此基因突变引起的视神经萎缩临床症状变异很大。常染色体显性遗传视神经萎缩70%由OPA1基因突变导致。OPA1的外显率为98%左右，大小因家庭而异。

3.OPA1基因变异

HGMD数据库中收录的OPA1基因变异有300余种，90%以上为点突变或小片段缺失/插入，10%为基因重排，外显率为40%-100%，其中90%以上的致病变异导致视神经萎缩。

OPA1基因错义突变所占比例最高，外显子27和8为热突变区域，且携带OPA1基因错义突变的患者视力更差，散发可疑遗传性视神经病变患者不应忽视OPA1基因检测。

4.OPA1基因相关的其他眼部发育异常

Behr综合征临床表现为听力丧失、视神经萎缩、眼球震颤、小脑共济失调、痉挛、发育迟缓、步态不稳;其它表型多样，发病期不一，多为儿童和青少年。

案例分享

临床信息：受检者，男，12岁，临床诊断为视神经萎缩，外婆有相同表型。

检测项目：眼科遗传病基因检测(441个基因)

检测方法：从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻内含子部分区域，进行富集。富集的目的基因片段通过高通量测序平台测序，对明确的致病性变异，采用Sanger测序进行验证。

检测结果：检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异。

备注：按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)制定的遗传变异分类标准，变异分为以下5种类型，Pathogenic 表示致病的变异;Likely pathogenic 表示可能致病的变异;Benign 表示良性的变异;Likely benign 表示可能良性的变异;Uncertain significance 表示意义不明确的变异。AD 表示常染色体显性遗传;AR 表示常染色体隐性遗传;X-linked 表示X连锁遗传。

遗传解析

(1)OPA1(OMIM:165500)基因变异主要引起视神经萎缩，以常染色体显性的方式遗传。

(2)受检者检出以下变异：OPA1 c.870+1G>A，杂合变异，此变异已被HGMD数据库收录，已有文献报道为致病变异。

(3)受检者基因诊断与临床表型相符，为致病变异。

遗传咨询建议

(1)受检者外婆未进行该变异位点的验证，父母验证结果显示变异来自母源，但母亲未患病，建议再次确认母亲表型。建议进行遗传咨询。

(2)受检者及家系内其他患者将来生育，有50%的概率患病。建议进行遗传咨询。

一代验证结果：

OPA1 c.870+1G>A，受检者该位点为杂合变异，受检者父亲该位点为野生型，受检者母亲该位点为杂合变异。