直播内容纪要

主持人：杨教授能不能结合您实际的临床案例给我们介绍一下，像结晶样视网膜变性(BCD)患者它是怎么样的过程去治疗的？

杨丽萍教授：结晶样视网膜变性(BCD)患者在20岁之前，大家自己并不知道自己得病，因为这之前有症状的可能性是很小的。而且呢，有的时候去眼科里面检查，因为他的结晶样的沉积这个时候非常的纤细，不是特别有经验的医生也基本上是看不出来的。那患者出现症状是在30岁左右，有的人表现夜盲，晚上出门的时候视力不好，或者有的人呢，直接是视力的下降，两种可能性都会有。随着年龄的增长，他的视力影响会越来越重，大部分的患者在45岁左右，就会发展成法定的盲人，也可能是视力下降到0.05，或者是呢，我们的视野缩窄到一定的程度，对患者的生活影响是非常大的。

结晶样视网膜变性(BCD)疾病，它是常染色体隐性遗传的疾病，怎么样去理解事情，很多人在临床上会告诉我说，哎，我家里没有人有这个疾病，但是为什么我有了？我拿一个临床案例给大家解释，有一次我们在门诊上，遇到四川那边来的家系，他家里边一代一代都有这个疾病。当时我还特别奇怪，因为这个疾病只有一个致病基因，是常染色体隐性遗传，我当时还以为是不是还有其他的会引起常显遗传的致病基因呢。但我们给他做完了基因诊断，发现不是，那为什么会发生这样的情况，就像患者他本来是携带两个突变的，他找对象如果也是基因突变的携带者，那他的后代里面就会有50%的几率患病，那这个患者再找一个携带者，那他的后代还有50%的概率会患病。很多人可能会觉得，怎么就这么巧，但是生活中会有这种患者，还是有一定的比例的，也不是说非常罕见。这些也会提示我们未来在做这些疾病患者的生育预防的时候，我们要特别的注意，一般建议他的配偶也要去做一下基因的排查，这样才能确保他们生出来的孩子，没有这种纯合的或者是符合杂合的这种风险。

主持人：临床上是如何诊断的？我们知道中因也是有第三方检测资质的。

杨丽萍教授：我们临床上，就像结晶样视网膜变性(BCD)这种患者，基本上很确定它就是遗传性的疾病，但还会有一些患者，就比方说先天性白内障的，有一些胎内的病毒性的感染也会引起这种疾病，那我们遇到这种患者的时候怎么办？一般都要给他们做基因检测。基因检测呢可以确诊他的致病基因，确诊了致病基因以后你到底是不是遗传的？那你如果是遗传的，致病突变来自于父母哪一方？还是说分别来自他的父母，还是怎么样的，我们都可以知道。那知道了以后就可以帮着他们要健康的孩子。

那说到基因诊断的方法，目前来讲我们临床上最常用的，是一些眼科特异性的基因诊断芯片，那还有一些呢，用全外的测序，都是高通量的测序，这种对于快速的实现基因诊断都是有非常大的帮助，但是我们一般在临床上推的都是眼科基因诊断芯片。为什么？因为全外的测序，一下子要测2万多的基因。我们眼科遗传病基因诊断芯片，每次测的是700个-800个，相对范围更聚焦，如果我们确定它只是眼科疾病，用这种诊断芯片，我们得到的数据，在每个点上的数据可以达到500x800，要比全外的数据覆盖度更好。另外一点，眼科遗传病有一些特点，比方说里面有一些致病性的突变，它并不在外显子区域，那我们在设计基因诊断芯片的时候，就会把一些常见的内含子区域，或者是调控区的序列也会加在芯片的检测范围之内，这样的话，用芯片检出的阳性率要远远的高于我们全外的芯片。

但是所有的方法它都不是万能的。就像我们有一些特殊的基因，特殊的区域测不到，那我们一般就会怀疑是这种基因突变的患者的话，我们一般都会给他提供一种特殊的,例如巢式PCR等等方式给它检测出来。所以基因诊断听起来好像觉得很简单，其实不是。另外呢，我也想特别说的一点，在我们临床工作中，因为我们已经做过几千家这类疾病的基因诊断，在我们临床上我遇到过，有的患者母子都会患病，但是他们携带的致病突变还不一样，还有的患者呢，他既是视网膜色素变性(RP)的患者，还是视神经萎缩的患者，这种情况都会有，一般有的患者如果要是到我们这来做生育预防，我们都需要重新再给他去确诊致病突变的检测，确诊他的致病基因，才敢给他做后边的一些生育预防的一些建议。

主持人：基因治疗手段出来之前，有哪些治疗手段呢？

杨丽萍教授：在基因治疗技术之前，其实是没有特别针对性的治疗方法的，有一些患者呢，会尝试着吃一些维生素a，或者是吃一点中药或者是做一些针灸，其实都可以，但是呢，它对于这类疾病，其实是很难达到，有效控制的目标。因为这些疾病的患者呢，是因为缺失了基因编码的酶，没有这种功能，所以导致细胞一系列的功能缺陷，所以最终呢，通过基因治疗的方法来补充相关的蛋白，是最根本的一种治疗的策略。

主持人：平常是如何给药的呢？是通过注射吗？

杨丽萍教授：眼睛，特别是我们做的，视网膜变性类的疾病，都是要通过非常复杂的手术，做完了玻切手术以后，将药呢打到视网膜第九第十层之间，这样才能够，相当于要把药递送在细胞的门口，AAV病毒载体才能有效的转染到这些细胞上，发挥它的非常好的治疗效果。这个手术我们叫视网膜下腔注射，这个手术以往在我们临床上是基本上是不用的，所以这个手术的方式，也是需要有一定的时间来练习，能够让它更成熟一些。

主持人：那我们的患者在给药以后的话，他是马上好还是说需要过一段时间，去观察它的疗效？

杨丽萍教授：因为我们做的是基因治疗的药，它跟咱们平常吃的药片不太一样，因为药片它本身就是有效的分子，对吧？它在体内吸收了以后，它就可以达到它有效的治疗的目的，但是呢，基因治疗的药它没有那么快，我们导进去的基因序列，它首先要转染到这些细胞，然后这些细胞要转录出mRNA，翻译出蛋白，才能够替代缺失的蛋白的功能。所以呢，它有一个周期。在我们眼科临床上的话，周期的时间呢，短的是七天，长一点的是半个月，但一般半个月以后，这个蛋白的表达是比较稳定的，这个时候呢，患者的视力就应该有明显的改善了。

主持人：那其实从之前的没有任何治疗手段，到现在通过半个月的治疗，就能展现出效果，其实还是有非常大的飞跃，也是非常感谢像杨教授一样一直在一线研究遗传性眼病的专家。那杨教授，想请问一下，目前我们眼科相关的，已上市的基因治疗药有哪些？比如说真的有这方面的困难，想治愈的话，产品的价格大概是怎么样的呢？

杨丽萍教授：目前在遗传性眼病这个领域，基因治疗的产品只有一款，就是2017年年底美国FDA批准的Luxturna，靶标是携带RPE65突变相关视网膜营养性萎缩的患者，这个药物在美国的售价是42.5万美元，每只眼睛，那两只眼睛治疗费用加起来是85万美元，如果按照现在的汇率的话，那还是挺高的。中因科技呢，最快的产品是ZVS101e注射液，刚刚获得国家药品监督管理局审评中心（CDE）受理。这款产品是中因科技与北医三院合作研发，具有独立自主知识产权，适应症为结晶样视网膜变性(BCD)患者。这类疾病，其实在中国的患者还是非常非常的多，那我们做这个产品的目标也是希望能够为中国这类疾病的患者提供我们自主研发的新药。这个产品的未来开发计划呢，大概是在明年年底可以完成第二次的临床，2024年，计划能够完成三期临床，可以申请上市，但是具体在临床或执行过程中，是否需要调整，这个呢后续需要根据咱们临床试验的结果再去定。

主持人：为什么价格会这么贵？它是因为我们的患者基数少，还是说研发成本的投入过高，还是说我们的原材料比较贵？其实它是直接影响到我们的患者使用普及的。

杨丽萍教授：其实里边各种因素都是有的，就比方说我们ZVS101e的产品，从研发到现在，前前后后是做了11年的时间，时间成本是非常大的，就像Luxturna，它第一次临床实验在2008年，它的药物的上市是在2017年，单纯做临床实验就相当于是花了十年的时间，前边基础研究呢，在2001年的时候，它就在狗的体内就获得了基因治疗的成功，前前后后算下来，一个药物的研发，它是要经历十几年，甚至是更长的时间，成本是非常贵的。那另外一点，您刚才也说了患者，这类疾病的患者，虽然说它并不罕见，但是呢，并不像咱们感冒那么普及，它的市场容量，相对来讲，要比感冒药，那肯定还是要小了很多。再一点呢，确实是在生产的成本上，也是非常昂贵的，就像我们去做病毒的生产，我们一批原材料，一批一个罐子生产出来的病毒，对眼科基因治疗来讲，它可以做的人数是比较多，但是对一些全身应用的一些基因治疗的产品，可能一罐子生产出来的产品，它只够那么两三个人用，那这个时候，平摊到每个人上的成本，单纯的耗材的成本其实也是非常昂贵的。这就造成了整个基因治疗产品价格高居不下的最主要的原因。

主持人：那其实产品从实验室成型以后，当实现量产的时候，其实还是会涉及到很多工艺的放大规模或生产，那这个过程当中会面临比较大的考验吗？

杨丽萍教授：是的，现在主流的AAV病毒载体的生产，目前在整个产业界都是，比较突出的限速步骤，就像我们创始团队呢，主要集中在前边的基础研究，后边的临床实验是我们的强项，我们整个的生产环节，以往的话，是我们发展的瓶颈。我们第一个产品，做了两年才报的IND，里边确实是有非常大的技术成熟的过程。但是呢，我们相信，随着我们投入更多的一些人力财力，还有时间，在里面去做工艺的开发和相关的研究，慢慢地，这些领域呢，也都会成熟起来，但它确实是需要有一定的时间的。接下来如果要是病毒AAV的生产能够比较顺利，对于后边的这些产品的开发，还是具有非常大的加速的，其实这个方面是需要产业界的人一起来努力的。