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家族性渗出性玻璃体视网膜病变

概要:
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疾病简介

一种以玻璃体视网膜病变为主的遗传性疾病。该病为双眼发病缓慢进展的玻璃体视网膜血管发育异常病变,病变轻重不一,临床较少见,且表现差异大,可无症状或因继发眼病而就诊,容易漏诊或误诊。临床特点为颞侧周边视网膜存在无血管区和增殖病变,可伴有视网膜内或下脂质渗出物,也可出现视网膜皱襞,机化牵拉最后进展为视网膜脱离,甚至视乳头及黄斑移位。

FZD4基因及其遗传方式

FEVR具有遗传异质性且遗传模式多样。目前有6种致病基因被发现与FEVR有关,包括FZD4LRP5TSPAN12NDPZNF408以及KIF11基因。FZD4基因定位于人类染色体11q14.2,含2个外显子,编码具有7个跨膜区域的受体蛋白frizzled4,该蛋白质属于与Wnt配基结合的frizzled家族,其胞外区为N-末端的高度保守的半胱氨酸富集区域(cysteine-rich domainCRD),决定与Wnt配基结合的特异性,胞内区包含C-末端的苏氨酸-x-缬氨酸的PDZ结合域和赖氨酸-苏氨酸-X-X-X-色氨酸的蓬乱蛋白结合位点。Norrin/FZD4蛋白激活Wnt/β-catenin信号通路,控制转录过程,调节内皮生长和视网膜血管发育至成熟的全过程。FZD4基因以常染色体显性的方式遗传。

FZD4基因变异类型

HGMD数据库中收录的FZD4基因变异有124种,大部分突变为点突变或小片段缺失/插入,少部分为大片段插入缺失

案例分享

临床症状先证者,男,5岁,临床诊断为家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR),先证者亲属无相关症状。

检测项目眼科遗传病基因检测(441个基因)

检测方法:从受检者外周血中提取基因组DNA,构建基因组文库,通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻内含子部分区域,进行富集。富集的目的基因片段通过高通量测序平台测序,对明确的致病性变异,采用Sanger测序进行验证。

检测结果检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异

备注:按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)制定的遗传变异分类标准,变异分为以下5种类型,Pathogenic表示致病的变异;Likely pathogenic 表示可能致病的变异;Benign 表示良性的变异;Likely benign 表示可能良性的变异;Uncertain significance 表示意义不明确的变异。AD 表示常染色体显性遗传;AR 表示常染色体隐性遗传;X-linked 表示X连锁遗传。

遗传解析

1FZD4 (OMIM 604579)基因突变常引起FEVR,以常染色体显性的方式遗传。

2)被检先证者样本FZD4基因发现以下杂合突变:FZD4 c.205C>T;p.His69Tyr,此突变位点已被HGMD数据库收录,已有文献报道认为是致病性突变。

3)先证者基因诊断与临床表型相符,为致病突变可能性大。

遗传咨询建议

1)经检测,先证者母亲未携带该突变,先证者父亲携带该突变,需进一步确定先证者父亲的临床表型

2)受检者将来与不携带FZD4基因突变的配偶进行婚配,后代携带该突变位点的概率为50%。

 

一代验证结果

参考文献

1. Omoto (2004) Ophthalmic Genet 25, 81

2. Kondo (2003) Br J Ophthalmol 87: 1291 [Additional report]

3. Qin (2008) Hum Genet 122: 615 [Functional characterisation]

4. LiY(1992) Am J Hum Genet 51(4):749.754

5. Robitaille J(2002) Nat Genet 32 (2):326-330

6. Yang H(2012) Mol vis l8 2438:2446

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