疾病简介

一种以玻璃体视网膜病变为主的遗传性疾病。该病为双眼发病、缓慢进展的玻璃体视网膜血管发育异常病变，病变轻重不一，临床较少见，且表现差异大，可无症状或因继发眼病而就诊，容易漏诊或误诊。临床特点为颞侧周边视网膜存在无血管区和增殖病变，可伴有视网膜内或下脂质渗出物，也可出现视网膜皱襞，机化牵拉最后进展为视网膜脱离，甚至视乳头及黄斑移位。

FZD4基因及其遗传方式

FEVR具有遗传异质性，且遗传模式多样。目前有6种致病基因被发现与FEVR有关，包括FZD4、LRP5、TSPAN12、NDP、ZNF408以及KIF11基因。FZD4基因定位于人类染色体11q14.2，含2个外显子，编码具有7个跨膜区域的受体蛋白frizzled4，该蛋白质属于与Wnt配基结合的frizzled家族，其胞外区为N-末端的高度保守的半胱氨酸富集区域(cysteine-rich domain，CRD)，决定与Wnt配基结合的特异性，胞内区包含C-末端的苏氨酸-x-缬氨酸的PDZ结合域和赖氨酸-苏氨酸-X-X-X-色氨酸的蓬乱蛋白结合位点。Norrin/FZD4蛋白激活Wnt/β-catenin信号通路，控制转录过程，调节内皮生长和视网膜血管发育至成熟的全过程。FZD4基因以常染色体显性的方式遗传。

FZD4基因变异类型

HGMD数据库中收录的FZD4基因变异有124种，大部分突变为点突变或小片段缺失/插入，少部分为大片段插入缺失。

案例分享

临床症状：先证者，男，5岁，临床诊断为家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR），先证者亲属无相关症状。

检测项目：眼科遗传病基因检测（441个基因）

检测方法：从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻内含子部分区域，进行富集。富集的目的基因片段通过高通量测序平台测序，对明确的致病性变异，采用Sanger测序进行验证。

检测结果：检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异。

备注：按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的遗传变异分类标准，变异分为以下5种类型，Pathogenic表示致病的变异；Likely pathogenic 表示可能致病的变异；Benign 表示良性的变异；Likely benign 表示可能良性的变异；Uncertain significance 表示意义不明确的变异。AD 表示常染色体显性遗传；AR 表示常染色体隐性遗传；X-linked 表示X连锁遗传。

遗传解析

（1）FZD4 (OMIM 604579)基因突变常引起FEVR，以常染色体显性的方式遗传。

（2）被检先证者样本FZD4基因发现以下杂合突变：FZD4 c.205C>T;p.His69Tyr，此突变位点已被HGMD数据库收录，已有文献报道认为是致病性突变。

（3）先证者基因诊断与临床表型相符，为致病突变可能性大。

遗传咨询建议

（1）经检测，先证者母亲未携带该突变，先证者父亲携带该突变，需进一步确定先证者父亲的临床表型。

（2）受检者将来与不携带FZD4基因突变的配偶进行婚配，后代携带该突变位点的概率为50%。

一代验证结果

参考文献

1. Omoto (2004) Ophthalmic Genet 25, 81

2. Kondo (2003) Br J Ophthalmol 87: 1291 [Additional report]

3. Qin (2008) Hum Genet 122: 615 [Functional characterisation]

4. LiY(1992) Am J Hum Genet 51(4):749.754

5. Robitaille J(2002) Nat Genet 32 (2):326-330

6. Yang H(2012) Mol vis l8 2438:2446