疾病简介

视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa)是一种慢性、进行性、遗传性、营养不良性视网膜色素疾病，世界范围内发病率为1/3000，是致盲的主要病因之一。该病早期症状为夜盲，随病程发展，中心视力逐渐减退，主要表现为慢性进行性视野缺失，夜盲，色素性视网膜病变和视网膜电图异常，最终可完全失明。视网膜色素变性病变主要为视网膜神经上皮层、特别是负责暗光下视力的杆细胞的进行性退变，出现夜盲，继以视网膜由外向内各层组织的逐渐萎缩，伴发神经胶质增生。色素上皮层也发生变性和增生，可见色素脱失或积聚，并向视网膜内层迁徙。视网膜血管壁发生玻璃样变性而增厚，甚至管腔完全闭塞。脉络膜血管可有不同程度硬化，毛细血管完全或部分消失。视神经可完全萎缩，视肋上常有神经胶质增生，形成膜块，与视网膜内的胶质膜相连接。检眼镜下所见视盘的蜡黄色,一般认为与此有关。

致病基因及遗传方式

视网膜色素变性具有高度遗传异质性，包含原发性视网膜色素变性和伴视网膜色素变性综合征。伴视网膜色素变性综合征有Usher综合征和BBS综合征等。已知有80多个致病基因，常见的致病基因有CYP4V2、RHO、USH2A、RPGR、CRB1和RP2等。视网膜色素变性可呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传、线粒体遗传和双基因遗传。

治疗：无常规有效药，但可使用基因治疗药物进行有效治疗。2017年美国FDA批准针对RPE65基因突变的基因治疗药物Luxturna。它不但能治疗莱伯氏先天性黑蒙症，还能够治疗其他由RPE65基因突变引起的视网膜色素变性等眼疾。由中因科技研发的视网膜色素变性治疗药物也进入小样本临床阶段。

案例分析

临床信息：受检者，男，34岁，临床诊断为结晶样视网膜色素变性。

检测项目：眼科遗传病基因检测(441个基因)

检测方法：从受检者外周血中提取基因组DNA，构建基因组文库，通过探针杂交捕获相关的目的基因外显子及相邻内含子部分区域，进行富集。富集的目的基因片段通过高通量测序平台测序，对明确的致病性变异，采用Sanger测序进行验证。

检测结果：检出一个与受检者临床表型匹配的致病性基因变异。

备注：按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)制定的遗传变异分类标准，变异分为以下5种类型，Pathogenic 表示致病的变异;Likely pathogenic 表示可能致病的变异;Benign 表示良性的变异;Likely benign 表示可能良性的变异;Uncertain significance 表示意义不明确的变异。AD 表示常染色体显性遗传;AR 表示常染色体隐性遗传;X-linked 表示X连锁遗传。

遗传解析

(1) CYP4V2基因突变常引起结晶样视网膜色素变性，以常染色体隐性的方式遗传。

(2) 样本经检测发现：CYP4V2 c.802-8_810del17insGC，纯合突变，此突变已被HGMD数据库收录，已有文献报道为致病突变。先证者基因诊断与临床表型相符。

遗传咨询建议

(1) 受检者携带隐性纯合突变，分别来自父亲和母亲，受检者的父亲和母亲为致病突变携带者。

(2) 受检者的女儿是致病基因的携带者，将来其配偶需要进行基因检测，确定配偶是否是致病突变的携带者。如果配偶是携带者，其子女有25%的可能性患病;如果配偶不携带致病基因，其子女不会患病。

一代验证结果

参考文献

1.Wada (2005) Am J Ophthalmol 139, 894

2.Gekka (2005) Ophthalmic Res 37: 262 [Additional case report]

3.Wang (2012) PLoS One 7: e33673 [Additional phenotype]